HayataDahiliz.Biz

Kalıtsal Motor ve Duyusal Nöropati hastalığı

HerÅŸey, James Lupski ve ekibinin, sinir sistemi üzerinde etki gösteren bir hastalık olan Kalıtsal Motor ve Duyusal Nöropati hastalığı olarak da bilinen Charcot-Marie-Tooth sendromunun kalıtsal kökeni üzerindeki araÅŸtırmalarıyla baÅŸladı.

Kas dokusunda ve dokunma duyusunda belirgin miktardaki kayıpla kendini belli eden bu hastalık üzerindeki araÅŸtırmalarını 1991 yılından beri devam ettiren ekip, tek bir kromozom bölgesine kadar inebilmeyi baÅŸardıkları sırada büyük bir sürprizle karşılaÅŸtı.

Söz konusu hastalıkla doÄŸrudan iliÅŸkili olduÄŸu düÅŸünülen 17. kromozom bölgesi, hastalığı taşıyanlarda 3 kopya halinde bulunuyordu. Gözlerine inanamayan araÅŸtırmacılar bu bölge üzerinde biraz daha detaylı çalıştıklarında, 17. kromozomun kopyalarından birinin üzerindeki 1,5 milyon baz çifti uzunluÄŸundaki dizinin kendini kopyalamış olduÄŸunu gördüler.

Ä°ÅŸin diÄŸer bir ilginç yanıysa, her 3 kopyanın da tamamen normal olmasıydı. Yani, olaÄŸan durumun dışında olan tek ÅŸey, yalnızca kopya sayısının 3 oluÅŸuydu.Normalde vücut hücrelerimizdeki kromozomlar, birisi anneden diÄŸeri babadan gelen 2 kopya halinde bulunuyor.

Ä°ki birey arasındaki genetik farklılıklarınsa, yalnızca protein sentezinden ya da bu sentezin düzenlenmesinden sorumlu gen dizilimlerindeki ufak tefek deÄŸiÅŸikliklerden kaynaklandığı düÅŸünülüyor. En azından, ÅŸimdiye kadar böyle düÅŸünülüyordu..Åžimdiyse artık, genlerimiz arasında bundan çok daha fazla fark olduÄŸu biliniyor. Her gün çevremizde gördüÄŸümüz yüzlerce insanda, aslında bazı gen bölgelerinin normalden az, bazılarının da normalden fazla bulunduÄŸu düÅŸünülüyor. Bilinmeyense, bu farklılıkların sonuçlarının nelere yol açıyor olduÄŸu ya da açabileceÄŸi. GeçtiÄŸimiz 10 yıl içinde yapılan birçok çalışmada, belirli kalıtsal hastalıklar, kromozomlar üzerinde bulunan bazı gen bölgelerindeki eksilme (delesyon) ya da kopyalanmalarla (duplikasyon) iliÅŸkilendirildi. Ä°nsan genomu çalışmalarının tamamlanmasından çok daha önce, kromozom eksikliÄŸi ya da fazlalığı sonucu ortaya ne gibi durumlar›n çıkabildiÄŸi biliniyordu. En basitinden, 21. kromozomun üç kopya olmasının Down sendromuna yol açtığı ya da eÅŸey kromozomlarının eksikliÄŸi ya da fazlalığı durumunda ne gibi sonuçların ortaya çıktığı uzun zamandır biliniyor. ÖrneÄŸin, fazladan X kromozomu bulunması durumunda XXY Klinefelter sendromu ya da Triple-X sendromu, fazladan Y kromozomu bulunması durumundaysa XYY Jacob Sendromu adı verilen kalıtsal hastalıklar ortaya çıkıyor. Bunlar ilk akla gelen örnekler.

Lupski ve ekibinin çalışması,bilim dünyasının gözünü bir kez daha genomdaki eksik ya da fazla DNA bölgelerine yöneltti. Bilim adamları bir süredir, hangi kalıtsal hastalığın hangi gen bölgesinin eksik ya da fazladan kopyaları sonucu ortaya çıkıyor olabileceÄŸini bulmak için uÄŸraşıyor. Bazı genetik bilimcilerse, daha küçük çaplı gen duplikasyonları ya da delesyonlarını hastalıklarla iliÅŸkilendirmeye çalışıyorlar. Bu küçük çaplı farklılıklar, bazı renk körlüÄŸü tipleri gibi görece tehlikesiz sayılabilecek durumlardan da sorumlu olabiliyorlar.

Ancak araÅŸtırmacılar, bilinenlerin ötesine gitmeye ve zeka geriliÄŸi tipleri baÅŸta olmak üzere kalıtsal hastalıkların oluÅŸum nedenlerini bu DNA parçacıklarıyla iliÅŸkilendirmeye kararlı. New York'ta bulunan Cold Spring Harbor Laboratuvarlarında, MichaelWigler baÅŸkanlığındaki bir ekip, gen avının öncülerinden oldu. Yayınlanan 0insan genomu üzerinde çalışan ekip,ilk önce genomun çeÅŸitli yerlerine dağılmış olan 85.000 özgün DNA dizisi ortaya çıkardı ve bu dizilerin bilgilerini içeren "gen çipleri" hazırladı. Daha sonraki aÅŸamadaysa her seferinde iki farklı kiÅŸiye ait olmak üzere DNA'ların karşılaÅŸtırılması çalışmalarına baÅŸladılar. Çok basit ve mantıklı bir yöntemle, farklı renkte ışıma gösteren moleküllerle etiketlenen DNA'lar karşılaÅŸtırılarak, çipe uygulanacak ve ışımanın kiÅŸilerden birinin rengine kayma göstermesi, o kiÅŸinin bu gen için fazladan bir kopyaya sahip olduÄŸunu gösterecekti.

Ekip, coÄŸrafi geçmiÅŸleri farklı olan 20 normal bireyin DNA'sını ikiÅŸerli gruplar halinde karşılaÅŸtırdı. Çalışmanın sonucunda, yalnızca bu 20 kiÅŸide, 76'sı özgün polimorfizmler olmak üzere toplam 221 adet kopya sayısı farklılığı bulundu. Her iki kiÅŸi arasında ortalama 465 kilobazlık DNA zinciri uzunluÄŸunda farklılık ve ortalama 11 adet kadar polimorfizm gözlendi. Polimorfizm örneklerinin toplamının yarısından fazlasına da birden fazla bireyde rastlandı. Bu polimorfizmlerin yarısından fazlası önceden bilinen örnekler olmasına karşın, makaleyi yayımlayan araÅŸtırmacılar, bilinen bazı polimorfizm örneklerine çalışmada rastlanmamış olmasınıysa çalışmanın örneklem boyutunun yalnızca 20 kiÅŸiyle sınırlı kalmış olmasına baÄŸlıyor. Olasıkla aynı nedenden ötürü X kromozomu üzerinde de hiçbir polimorfizme rastlamadıklarını açıklayan araÅŸtırmacılar, DNA örnekleri incelenen 20 kiÅŸiden 16'sının erkek oluÅŸunun da örnekleme yeteri kadar X kromozomu saÄŸlayamamış olabileceÄŸinin altını çiziyorlar.

Bu tarihten sonraki benzer çalışmalarda da örneklem sayısı artırılarak, gen çipleriyle kopya avına devam edildi.

AraÅŸtırmacılar, ÅŸimdilerde, yapılan tüm çalışmaların sonuçlarını bir araya toplayan bir veri tabanı üzerinde çalışıyorlar. Ä°nsan genomundaki yapısal deÄŸiÅŸkenlerin listesi, daha ÅŸimdiden 1000'in üzerinde farklı duplikasyon ve delesyon içeriyor.Genetik bilimcilerin proje takvimlerindeki ilk iÅŸaret, uluslararası çapta yürütülmekte olan ve farklı etnik kökenden gelen 269 kiÅŸinin genomlarındaki tek baz çifti deÄŸiÅŸimlerini karşılaÅŸtıran HapMap projesinin üzerinde. Bu proje üzerinden giderek söz konusu 269 kiÅŸideki gen kopyası farklılıklarını ortaya çıkarabilmek için, iki farklı ekip kolları sıvamaya baÅŸladı bile.
Cevabı aranan esas soru belli: "Genlerimizin kaçar kopya olduÄŸu ne derece önemli?"

Bir gen bölgesinin normalden daha az ya da daha fazla kopyasının bulunması, söz konusu bölgenin sentezinden sorumlu olduÄŸu proteinin üretim miktarını da doÄŸrudan etkiliyor. ÖrneÄŸin, Charcot-Marie-Tooth sendromu, belirli bir proteinin normalden dahafazla sentezlenmesiyle ortaya çıkıyor.

Ancak, 3 kopyası bulunan bölge üzerinde yer alan 22 gen daha var, ve bu genlerin fazladan kopyalarının, bilindiÄŸi kadarıyla bir etkisi bulunmuyor. Yakın zamanda yapılan çalışmalar, bu olgunun yalnızca insanlarla da sınırlı olmadığını ortaya çıkardı. Fareler üzerinde çalışan ekipler, daha ÅŸimdiden hastalık direnci ya da belirli hastalıkların ortaya çıkma riskiyle iliÅŸkili kopya sayısı farklılıklarını ortaya çıkarmaya baÅŸladılar.

Kaynaklar:
Holmes, B. "Magic Numbers" New Scientist, 8 Nisan 2006
Sebat, J., Lakshmi, B., Troge, J., Wigler, M., et al "Large-Scale Copy
Number Polymorphism in the Human Genome" Science Vol.
305, 23 Temmuz 2004
http://en.wikipedia.org/wiki/

Son Güncelleme: Perşembe, 24 Ağustos 2006 10:30